健康｜“炎症性衰老”如何成为癌症推手——并为新疗法指明方向
+ 查看更多

研究人员发现，炎症是导致50岁以上人群癌症发病率较高的一个原因，这促使他们尝试使用抗炎药物（比如抗过敏药）来对抗癌症。

Betsy McKay

■

随着年龄增长，人们得癌症的可能性也增大。免疫学家兼肿瘤学家米丽娅姆·梅拉德(Miriam Merad)博士提出了一个可能逆转这种情况的非常规想法：使用抗过敏药物和其他看似不太可能的药物来抑制一种被称为“炎症性衰老”的状况。

多年来，梅拉德博士一直致力于研究恶性肿瘤，试图找出这个问题的答案：为什么美国癌症确诊患者中十之有九都是50岁以上的人士？她和她在纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的团队最终聚焦到一个答案：衰老的免疫系统。他们对人类及老年小鼠体内肺部肿瘤的免疫细胞进行了研究，揭示了老年人体内的慢性炎症或致病性炎症（也就是炎症性衰老）是如何干扰免疫系统并推动癌症进展的。

梅拉德和其他研究人员正在测试现有抗炎药物能否减缓老年患者的癌症进程，这些药物通常用来治疗类风湿性关节炎或者哮喘和湿疹之类的过敏性疾病。他们还在寻找新的药物。“我们认为衰老进程是可以改变的，”梅拉德说。她是西奈山马克和詹妮弗·利普舒尔茨精准免疫学研究所(Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute)所长。

炎症是免疫系统对威胁作出的反应。免疫细胞在体内循环，攻击病毒和癌症等入侵者，并且在必要时向更多免疫细胞请求支援。在正常工作的情况下，它们可以击退新冠病毒或愈合手指上的伤口。但免疫系统也有可能反应过度，加剧炎症，从而阻碍愈合或导致疾病。随着年龄的增长，免疫系统会出现更多这种出错的情况。

“目前这个领域的一大焦点就是将有益的炎症和致病的炎症区分开，前者能保护我们免受微生物和肿瘤侵害，而后者会加速癌症进程，刺激动脉粥样硬化，加剧老年人大脑的损害，”梅拉德表示。

给癌症患者使用药物抑制炎症的想法听起来有悖常理，安迪·明恩博士(Andy Minn)表示。他将于8月份出任纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)一个新免疫肿瘤学项目的负责人。在过去几年里，免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式，它的原理是激活免疫系统去攻击肿瘤。“普遍的看法是，我们希望尽可能地激发炎症反应，以便免疫系统能够利用炎症来杀死癌细胞，”明恩说。“但人们一直忽略了一点，即炎症其实有不同类型。”

人们通常假定，老年人更容易生病是因为他们的免疫系统变弱了，西奈山蒂施癌症研究所(Tisch Cancer Institute)早期临床试验部门负责人、胸腔肿瘤内科医生托马斯·马龙(Thomas Marron)博士表示。这种情况确实存在，他说，但与此同时，“我们也确实看到了这种过度活跃的情况。”

“随着年龄的增长，身体基本上就像一个容易滋生癌症的花床，”他说。

随着人体逐渐老去，免疫系统必须更加努力地工作，以杀死感染或突变，比如癌症。但免疫系统本身也在变老，它所产生的能够锁定并杀死癌细胞的那类免疫细胞越来越少。与此同时，它所产生的对感染作出初始反应的那类免疫细胞却越来越多。它们被称为髓细胞，随着年龄增长，这类细胞越来越容易出现过度反应并引发炎症。这些炎症细胞可能为已经突变的衰老细胞继续癌变提供必要的“刺激”，西奈山的梅拉德表示。

在西奈山进行的一项针对72周龄小鼠（大约相当于人类的65岁）的研究揭示了衰老的免疫系统是如何驱动癌症的。在梅拉德的实验室里领导这项研究的医学院学生马修·帕克(Matthew Park)发现，老年小鼠肺部肿瘤中的髓细胞大量分泌白细胞介素-1（简称IL-1），长期以来这种蛋白质被认为与炎症性衰老相关。IL-1会诱导更多髓细胞进入肺部，导致炎症加剧和肿瘤生长。

当帕克将年轻的免疫系统植入小鼠体内后，它们的肺癌得到了控制。

他还给小鼠注射了一种名为阿那白滞素(anakinra)的类风湿关节炎药物，它可以阻断IL-1。早期用药可以减缓肿瘤生长。这项研究表明，抗炎治疗对于患癌风险较高的老年人或早期癌症患者最有效，尽管针对小鼠的研究结果并不总是适用于人类。“我们有可能可以预防肺癌，”帕克表示。

JAK抑制剂是用于治疗湿疹或溃疡性结肠炎等炎症性疾病的药物。2024年6月发表的两项研究的结果显示，它在治疗老年癌症患者方面也具有类似的潜力。其中一项研究针对的是肺癌患者。另一项研究表明，在46%的受试患者身上，一种名为鲁索利替尼(ruxolitinib)的药物阻断了霍奇金淋巴癌的进展。这些患者同时还在接受免疫疗法治疗。

在未来的治疗过程中，将使用技术手段来确定什么时候应该激发免疫系统，什么时候应该抑制它，加州拉霍亚市斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)免疫学和微生物学教授约翰·泰贾罗(John Teijaro)表示。“这并不像踩油门或踩刹车那么简单，”泰贾罗说。他是上述这项鲁索利替尼研究的联合资深作者。

西奈山蒂施癌症研究所的马龙正在老年患者当中测试另一种药物（某种抗病毒药物），来对抗炎症性衰老。作为衰老过程中有可能发生的状况，当整合到人类基因组中的古老病毒重新激活时，炎症就会爆发，他们希望这种药物能够缓解炎症。

90岁的安妮·马茨(Anne Martz)是转移性肺癌患者，去年秋天，她参加了拉米夫定(lamivudine)的临床试验，这是一种用于治疗艾滋病毒和乙肝的抗病毒药物。在梅拉德的实验室里，这种药物在72周龄的小鼠身上显现出了益处。

马茨出生于丹麦，现居纽约市。三年前，她的肺癌复发，一直在接受免疫疗法。她说，这种疗法击退了大部分癌细胞，但她的肾上腺位置长了一个肿瘤，免疫疗法对它不起作用。

她连续六周每天服用两次拉米夫定，并配合免疫疗法治疗，之后的扫描结果显示肿瘤停止了生长。最近一次扫描显示肿瘤又开始生长，于是她重新开始服用拉米夫定。

她很高兴这种药物在老年小鼠身上进行了测试。“我想，如果它是在老年小鼠身上进行的测试，而我是老年人，那么它可能对我也有用，”她说。

注：本文仅代表作者个人观点

■